Otros Mediadores del SNC

 Péptidos Opioides.

El término opioide describe todos los compuestos que actúan en los receptores opioides. El término opiáceo describe específicamente los alcaloides naturales: morfina, codeína, tebaína y papaverina. Por el contrario, el narcótico se utilizó originalmente para describir los medicamentos inductores del sueño. El opio, la principal fuente de la morfina, se obtiene de la amapola; contiene muchos alcaloides, el principal es la morfina, que está presente en una concentración de alrededor de 10%. La codeína también se puede encontrar en el opio y se sintetiza comercialmente a partir de la morfina. 

Los fármacos opioides incluyen agonistas completos, agonistas parciales y antagonistas y sus tipos de receptores son: receptor μ (mu)-opioide, que es el principal receptor de los analgésicos opioides, ademas de otros subtipos de receptores opioides como, los de nocicepción δ (delta) y κ (kappa)/subtipo 1, que son similares a los receptores opioides.
 
La morfina es un agonista completo en el receptor μ (mu) y la naloxona, un fuerte antagonista de los receptores μ. Por otra parte, la nalbufina, un agonista-antagonista mezclado, son capaces de producir un efecto agonista (o agonista parcial) en un subtipo de receptor opioide y un efecto antagonista en otro.

Los agonistas opioides producen analgesia uniéndose a receptores específicos acoplados a proteína G que se localizan en las regiones del cerebro y la médula espinal implicadas en la transmisión y la modulación del dolor, la mayoría de los analgésicos opioides actualmente disponibles actúan principalmente en el receptor opioide μ, la analgesia y las propiedades euforizantes, depresivas respiratorias y de dependencia física de la morfina, resultan por la actividad sobre este receptor.

Los tres principales receptores están presentes en altas concentraciones en el asta dorsal de la médula espinal. Los receptores están presentes tanto en las neuronas de transmisión del dolor de la médula espinal como en las aferentes primarias que transmiten el mensaje de dolor a ellas. Aunque los agonistas opioides inhiben directamente las neuronas de transmisión del dolor en el asta dorsal, también inhiben la liberación de transmisores excitadores de los aferentes primarios.

Los opioides generan efectos en los pacientes como: tolerancia a estos, es decir, a dosis repetidas estas sustancias tienen un efecto analgésico decreciente; por otro lado, la dependencia física, debido a la tolerancia generada a estos fármacos si se llegase a suspender la administración podría generar síndromes de abstinencia en el paciente; por último, la adicción, que es cuando tomar un analgésico opioide se vuelve dependiente y también puede tener implicaciones en el comportamiento y las emociones del paciente.

Se han descubierto varios péptidos que producen efectos notorios en la conducta de los animales y la actividad de neuronas individuales. Muchos de ellos se encontraron con técnicas de inmunohistoquímica e incluyen a los péptidos opioides (p. ej., encefalinas, endorfinas), neurotensina, sustancia P, somatostatina, colecistocinina, polipéptido intestinal vasoactivo, hormona liberadora de tirotropina y neuropéptido Y. Como en el sistema nervioso autónomo periférico, los péptidos a menudo coexisten con un transmisor no peptídico convencional en la misma neurona. Un buen ejemplo de las estrategias utilizadas para definir la participación de esos péptidos en el SNC proviene de estudios de la sustancia P y su vínculo con fibras sensitivas. Tal sustancia está contenida en pequeñas neuronas sensitivas primarias no mielinizadas de la médula espinal y el tallo cerebral, que la liberan y causan un potencial postsináptico excitador lento en las neuronas efectoras. Se sabe que esas fibras sensitivas transmiten estímulos nocivos y por tanto es sorprendente que, aunque los antagonistas del receptor de la sustancia P pueden modificar la respuesta a ciertos tipos de dolor, no impiden la misma. El glutamato, que es liberado con la sustancia P desde esas sinapsis, al parecer tiene una función importante en la transmisión de estímulos dolorosos. La sustancia P ciertamente participa en muchas otras funciones porque se encuentra en múltiples regiones del SNC que no tienen relación con vías del dolor.

Casi todos estos péptidos se encuentran también en estructuras periféricas, incluyendo las sinapsis.

Katzung, B (2019). Farmacología Básica y Clínica 14th Edición. Madrid, España. McGraw-Hill Interamericana.

Óxido Nítrico.

Su importancia como mediador químico en el sistema nervioso ha demandado un considerable reajuste en la idea que se tenía sobre la neurotransmisión y la neuromodulación (para una revisión, v. Garhwaite, 2008). Los principales criterios para definir las sustancias transmisoras, es decir, que las neuronas pudieran fabricarlas y almacenarlas, que se liberaran a partir de las neuronas por exocitosis, que interactuaran con receptores de membrana específicos y que existieran mecanismos para su desactivación, no pueden aplicarse al NO. Además, es un gas inorgánico que no se parece en absoluto al tipo de moléculas a las que se estaba acostumbrado. Actualmente, la función mediadora del NO está bien establecida (Zhou y Zhu, 2009). El NO difunde con rapidez a través de las membranas celulares y su acción no está muy localizada. Su semivida depende en gran medida del medio químico y oscila entre segundos en la sangre y varios minutos en los tejidos normales. La velocidad de desactivación del NO aumenta de forma desproporcionada para la concentración de NO, de forma que una concentración baja de este compuesto se comporta de forma relativamente estable. La presencia de superóxido, con el que reacciona el NO, acorta su semivida de manera considerable.

En el sistema nervioso, la síntesis del NO depende principalmente de la forma neuronal constitutiva de la sintasa de óxido nítrico (nNOS), que puede detectarse tanto con técnicas histoquímicas como con inmunomarcado. Se encuentra en alrededor del 2% de las neuronas, tanto en interneuronas cortas como en neuronas de haces largos, de la práctica totalidad de las regiones encefálicas; sus concentraciones son mayores en el cerebelo y el hipocampo. Existe en los cuerpos celulares, las dendritas y las terminaciones axónicas, lo que indica que el NO puede producirse pre- y postsinápticamente. La nNOS depende de la calmodulina y se activa cuando se eleva la concentración intracelular de Ca2+, lo que puede obedecer a muchos mecanismos, entre ellos la conducción de potenciales de acción y la acción de los neurotransmisores, en especial la activación por glutamato de receptores de NMDA permeables al Ca2+. El NO no se almacena, sino que se libera a medida que se produce. Existen muchos estudios que han demostrado que la síntesis de NO aumenta cuando se activan las vías sinápticas, o en otras situaciones, como en la isquemia cerebral.

El óxido nítrico ejerce efectos pre- y postsinápticos sobre las neuronas, además de actuar sobre las células gliales (Garthwaite, 2008). Genera sus efectos siguiendo dos pautas distintas:

1. Por activación de la guanilato ciclasa soluble, con producción de GMPc, que activa varias cascadas de fosforilación. Este mecanismo de control «fisiológico» funciona con concentraciones bajas de NO (alrededor de 0,1 mmol/l).

2. Por reacción con el radical libre superóxido para generar peroxinitrito, un anión muy tóxico que actúa oxidando varias proteínas intracelulares. Para que esto suceda se requieren las concentraciones de 1-10 mmol/l que aparecen en casos de isquemia cerebral.

Rang H; Dale, M. (2012). Rang y Dale Farmacología 7th edición. Barcelona, España. Elsevier.

🧠Óxido Nítrico en el SNC-Conclusiones.

• Muchas neuronas del sistema nervioso central disponen de sintasa de óxido nítrico neuronal (nNOS), y los mecanismos que aumentan la concentración de Ca2+ intracelular (p. ej., la acción de los transmisores) incrementan la síntesis de óxido nítrico (NO).
• El NO afecta a la función neuronal favoreciendo la formación de GMPc, que produce efectos tanto excitadores como inhibidores en las neuronas.
• En concentraciones mayores, el NO forma peroxinitrito, que contribuye a la neurotoxicidad.
• La inhibición de la nNOS reduce la potenciación y la depresión a largo plazo, probablemente debido a que el NO actúa como un mensajero retrógrado. En los modelos de animales, la inhibición de nNOS protege contra la lesión isquémica cerebral.
• El monóxido de carbono comparte muchas de las propiedades del NO y es posible que actúe también como un mediador nervioso.

Endocannabinoides.

El principal ingrediente psicoactivo de la planta Cannabis sativa, el Δ9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC), actúa en el cerebro principalmente activando un receptor específico de canabinoides, el CB1. Los receptores CB1 se expresan en altas concentraciones en muchas regiones cerebrales y se localizan principalmente en terminales presinápticas. Varios lípidos cerebrales endógenos, incluidos la anandamida y el 2 araquidonilglicerol (2-AG), se han identificado como ligandos de CB1, que no se almacenan (como los neurotransmisores clásicos) sino que se sintetizan rápidamente por las neuronas en respuesta a la despolarización y entrada subsiguiente de calcio. La activación de receptores metabotrópicos (p. ej., por acetilcolina y glutamato) también puede promover la formación de 2-AG. Además, en contraposición a los neurotransmisores comunes, los canabinoides endógenos pueden actuar como mensajeros retrógrados en las sinapsis. Se emiten desde neuronas postsinápticas y viajan de retorno a través de la sinapsis activando los receptores CB1 en las neuronas presinápticas, lo que suprime la liberación de transmisores. Dicha supresión puede ser transitoria o duradera, dependiendo del patrón de actividad. Los cannabinoides pueden afectar la memoria, la cognición y la percepción del dolor por ese mecanismo.

En la actualidad, suele aceptarse genéricamente que los endocannabinoides actúan como mensajeros sinápticos retrógrados. Son sintetizados y secretados en respuesta a una elevación del Ca2+ intracelular y activan los receptores CB1 presinápticos, lo que determina una inhibición de la liberación de neurotransmisores como el glutamato y el GABA (v. Vaughan y Christie, 2005). Los receptores CB1 están ampliamente distribuidos en el encéfalo y la médula espinal, en tanto que la expresión de los receptores CB2 es mucho menor. Los agonistas de los receptores CB1 presentan potenciales aplicaciones terapéuticas para tratar el vómito, el dolor (los agonistas de los receptores CB2 también son potencialmente eficaces en determinados estados dolorosos), los espasmos musculares como los que se registran en patologías como la esclerosis múltiple o la ansiedad, así como en otros trastornos cerebrales, como la enfermedad de Alzheimer o las discinesias tardías (v. Pertwee, 2008). El antagonista de los receptores CB1, rimonabant, fue presentado como fármaco contra la obesidad, aunque posteriormente tuvo que ser retirado como consecuencia de sus efectos negativos sobre el estado de ánimo. Una sorpresa en este campo la constituyó el descubrimiento de que la anandamida, además de ser agonista de los receptores cannabinoides, también activa los canales TRPV1, que intervienen en la respuesta de las terminaciones nerviosas sensitivas periféricas a los estímulos dolorosos.

Katzung, B (2019). Farmacología Básica y Clínica 14th Edición. Madrid, España. McGraw-Hill Interamericana.

Melatonina.

La melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) (revisada por Dubocovich et al., 2003) se sintetiza exclusivamente en la pineal, una glándula endocrina que interviene en el establecimiento del ritmo circadiano. Esta glándula contiene dos enzimas que no existen en ninguna otra parte y que convierten la 5-HT en melatonina, su producto hormonal, mediante acetilación y O-metilación.

Existen dos receptores de melatonina bien definidos (MT1 y MT2) que son receptores acoplados a proteínas G –ambos a Gi/Go– y que se localizan principalmente en el encéfalo y la retina, aunque también en tejidos periféricos (v. Jockers et al., 2008). Se ha planteado la posibilidad de que otro tipo de receptor (al que se ha denominado MT3) sea la enzima quinona reductasa 2 (QR2). La función de la interacción entre la melatonina y la QR2 aún no está clara. La secreción de melatonina (en todos los animales, con independencia de que sean de hábitos diurnos o nocturnos) es elevada durante la noche y baja durante el día. Este ritmo está controlado por impulsos que llegan desde la retina a través del haz retinohipotalámico noradrenérgico que termina en el núcleo supraquiasmático (NSQ) en el hipotálamo, una estructura a la que suele llamarse «reloj biológico» y que genera el ritmo circadiano. La activación de los receptores MT1 inhibe a su vez la activación neuronal en el SNC y la secreción de prolactina por la hipófisis. La activación de los receptores MT2 modifica los ritmos circadianos originados en el SNC.

Cuando se administra por vía oral se absorbe bien, pero se metaboliza con rapidez y su semivida plasmática es de pocos minutos. Se ha promocionado como un medio para controlar el jet lag o para mejorar el rendimiento de los trabajadores que hacen turnos de noche, debido a su capacidad para poner de nuevo en hora el reloj circadiano. Parece que una sola dosis es capaz de resincronizar el ciclo secretor fisiológico, aunque no está claro cómo lo hace. El ramelteón, agonista de los receptores MT1 y MT2, se emplea en el tratamiento del insomnio, mientras que la agomelatina, con efectos agonistas sobre los receptores MT1 y MT2 y efectos antagonistas sobre los receptores de 5-HT2C, es un fármaco antidepresivo.

Rang H; Dale, M. (2012). Rang y Dale Farmacología 7th edición. Barcelona, España. Elsevier.

🧠Melatonina en el SNC-Conclusiones.

• La melatonina se sintetiza a partir de la 5-HT en la glándula pineal, desde donde se libera en forma de hormona circulante.

• Su secreción depende de la intensidad de la luz, y es menor durante el día y mayor por la noche. De la retina salen fibras que se dirigen al núcleo supraquiasmático («reloj biológico») y controlan la glándula pineal a través de su inervación simpática.

• La melatonina actúa sobre los receptores MT1 y MT2 en el encéfalo. Cuando se administra por vía oral produce sedación y «pone en hora» el reloj biológico, por lo que se utiliza para contrarrestar los efectos del jet lag.

• Los agonistas de los receptores de melatonina inducen el sueño y presentan propiedades antidepresivas.

Taquicininas.

a) Secuencias de aminoácidos en las taquicininas de mamífero (obsérvense sus homologías).

b) El gen PPT A codifica para tres proteínas precursoras (a-PPT A, b-PPT A y g-PPT A) mediante corte y empalme de ARNm. Su procesamiento postranslacional origina las taquicininas SP, NKA, NPK y NPg. La NKB deriva de la proteína precursora PPT B, codificada por el gen PPT B.

Flórez, J. (1997). Secuencias de aminoácidos en las taquicininas de mamífero. [Figura]. Recuperado del libro Farmacología Humana 3a Edición.

Forman una familia de péptidos que contienen la siguiente secuencia terminal en el extremo C: Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2, donde X es un residuo hidrófobo o aromático (fig.). El primer péptido de la serie fue detectado en 1931 en extractos de cerebro e intestino, y se lo denominó sustancia P (SP); más tarde fue aislado y caracterizado como un decapéptido. Posteriormente se aislaron otros miembros pertenecientes a la misma familia: la neurocinina A (NKA), la NKA3-10, la neurocinina B (NKB o neuromedina K), el neuropéptido K (NPK) y el neuropéptido 𝛄.

Todos estos péptidos, excepto la NKB, se forman a partir de un gen que se conoce con el nombre de pre-protaquicinina A (PPT A o PPT I), mientras que la NKB deriva del gen PPT B (PPT II). El procesamiento del tránsito primario del gen PPT A se realiza por mecanismos de corte y empalme alternantes en el ARNm. Del gen PPT A se forman tres especies de ARNm llamadas ARNm α, 𝛽 y 𝛄-PPT A, que provocarán las tres proteínas precursoras α, 𝛽 y 𝛄. En función de los exones funcionantes se forman los correspondientes péptidos (fig.).

La localización de las taquicininas es intraneuronal, tanto en el sistema nervioso central como en el periférico. Se encuentran en zonas neuronales ampliamente distribuidas por todo el SNC, destacando los ganglios basales, en particular el estriado en su proyección a la sustancia negra, la amígdala, el hipocampo, ciertos núcleos del tronco, la corteza cerebral y el asta posterior de la médula espinal, donde se aprecian abundantes terminaciones nerviosas. Se encuentra también en numerosos nervios periféricos, tanto somáticos como vegetativos, en general como cotransmisor. Ha sido muy estudiada la localización de la SP en los ganglios raquídeos y en su proyección hacia la médula espinal, siendo considerado uno de los transmisores de las aferencias sensitivas de fibras no mielínicas (fibras Ad y C); la SP se encuentra también en abundancia en ganglios vegetativos y en el sistema nervioso entérico, formando parte de los plexos nerviosos.

La SP produce con frecuencia fenómenos de activación celular; la aplicación local provoca en las neuronas despolarización de membrana con un fuerte aumento en la frecuencia de descarga de potenciales de acción, que persiste cierto tiempo después de retirada la SP. En tejidos aislados provoca contracción de células musculares lisas de órganos muy diversos (tracto gastrointestinal, tráquea y bronquios, y vejiga urinaria), estimulación de secreción salival; produce también vasodilatación. Los receptores NK están asociados a proteínas Gq/11, produciendo activación del ciclo de fosfoinosítidos y de la PLC. La acción excitadora puede deberse a la inhibición de la conductancia al K+, mediada de forma primaria por una proteína G.

Varias endopeptidasas pueden inactivar la SP; entre ellas se encuentran la enzima convertidora de la angiotensina, la encefalinasa y otras de especificidad muy variable. Se han sintetizado análogos de la SP con propiedades antagonistas, mediante la incorporación de D-aminoácidos en diversas posiciones, tanto en derivados undecapéptidos como octapéptidos; su eficacia y aplicación se encuentran en estudio.

La sustancia P interviene activamente, entre otras funciones, en la transmisión de la información somatosensorial llevada por las fibras amielínicas C (en cotransmisión con glutamato), que penetran en el asta posterior de la médula espinal; en la inflamación, tras liberación en la terminación periférica sensorial provocada por reflejos axónicos; en la formación de reflejos peristálticos dentro de la pared intestinal.

La liberación de SP en las fibras sensoriales es favorecida por la capsaicina, sustancia contenida en el grano de pimienta «chile» que produce picor y quemazón intensos. La capsaicina actúa sobre receptores específicos situados en la membrana de estas neuronas sensoriales, provocando la apertura de un canal iónico no selectivo que permite la entrada de Ca2+ y Na+, y la salida de K+; la consiguiente despolarización favorece la liberación de SP. La acción mantenida de la capsaicina termina por desensibilizar la neurona con pérdida de respuesta al estímulo sensorial. Dosis altas de capsaicina pueden llegar a provocar lesiones neurotóxicas de las células que contienen SP sensibles a capsaicina, con degeneración neuronal y depleción de SP.

La sustancia P es un neurotransmisor sensitivo importante en el sistema nervioso entérico y otros sitios. Las taquicininas son al parecer cotransmisoras excitadoras junto con ACh a nivel de las uniones neuromusculares del sistema nervioso entérico. Junto con CGRP aparecen neuronas sensitivas cardiovasculares. La sustancia P es vasodilatadora (tal vez por medio de la liberación de óxido nítrico).

La sustancia P y la neurocinina A (miembros de la familia de las taquicininas) actúan sobre los mastocitos, liberando histamina y otros mediadores y produciendo contracción del músculo liso y secreción de moco, mientras que el CGRP es un potente vasodilatador. La inflamación neurogénica está implicada en la patogenia de varias enfermedades inflamatorias, como la fase tardía del asma, la rinitis alérgica, la enfermedad inflamatoria intestinal y algunos tipos de artritis.

Se han propuesto tres subtipos de receptores para las taquicininas, en función de las respectivas afinidades, de las acciones farmacológicas ocasionadas sobre diversas preparaciones de tejidos aislados y de los estudios de fijación. El subtipo NK1 muestra mayor afinidad por la SP; el subtipo NK2 muestra especial afinidad por NPK y NKA, y el subtipo NK3 tiene alta afinidad por la NKB. Estos subtipos se encuentran ampliamente distribuidos por el SNC y por tejidos periféricos, pudiendo coexistir en un mismo tejido.

El NK1 abunda en el bulbo olfatorio, el estriado, el hipocampo ventral, el tubérculo cuadrigémino superior, el locus coeruleus y el asta dorsal de la médula espinal; el NK3 en la corteza, el hipocampo y el núcleo interpeduncular, y el NK2 en la corteza frontal, el estriado, el septum, el hipocampo, la sustancia negra y el cerebelo. A pesar de que existen abundantes fibras con SP que desde el estriado proyectan a la sustancia negra no deja de ser sorprendente que este núcleo carezca de receptores NK1 y tenga receptores NK2; ello quiere decir que las fibras de esta vía poseen tanto SP como NKA, que derivan del mismo precursor y que su péptido fisiológicamente más importante es la NKA.

Flórez, J. (1997). Farmacología Humana 3a Edición. Barcelona, España.